本次活动主讲人是博志研新创新中心执行总监郭桢博士，郭桢是英国布拉德福德大学药剂学博士，主要从事药物递送技术相关的高难度创新制剂研发和管理工作。已完成十余个改良新药、仿药项目申报，多项缓控释制剂、难溶性药物一次性通过BE或预BE。在国内外期刊发表论文二十余篇，专利获授权十余项。

直播中，郭桢博士概述了制剂处方工艺的理论、研究内容、关注重点和应对策略，并通过实例对递送技术在早期工艺研发中的应用进行基本介绍。郭桢博士精彩的内容分享，给大家带来了莫大启发，线上观众提问踊跃。

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在生物医药“内卷”浪潮中，创新药研发可谓九死一生，小分子药物作为目前应用最广泛的药物类型之一也不例外。数据显示，2011-2020年期间，创新药从临床I期开始到获批上市的成功率为7.9%。再往前，从临床前到IND研发阶段，已上市的每种药物在这一步平均在和5000-10000个化合物竞争，最后大致会有250个成功进入下一轮筛选，通过率仅为2.5%-5%。

郭桢博士阐述了小分子药物在体内的释放和吸收过程。一般而言，固体制剂要实现体内吸收要经历三个阶段：

所有的过程都和药物的理化性质有关，比如pKa、药物存在形式、化合物溶解性以及稳定性等。

不可否认，小分子药物与生物大分子药物相比在制剂开发方面有众多优点，如体积较小，可以快速穿过生理屏障，扩散至各个器官和细胞，轻易穿过复杂的血管与近乎所有的组织或细胞相互作用。然而，实现这一过程的是药物可以自由地分散在体液中，目前临床前近90%的候选药物是难溶性药物，因此通过增溶技术提高生物利用度是小分子新药研发的主要挑战之一。

虽然已有递送技术解决了部分药物稳定性和生物利用度等问题，但随着适应症对药物剂量的高需求，越来越多的药物难以通过传统制剂手段发挥疗效，此时需要更合适、更前沿的制剂技术用于药物递送，帮助很多难溶分子显著提高生物利用度，实现高效治疗的“最后一公里”。

结合实例，郭桢博士重点介绍了几种难溶性药物实现增溶的手段，包括成盐/pH调节、多晶型/共晶、固体分散体技术、表面活性剂、聚合物胶束、脂质处方、自乳化给药系统等。

成盐和调节pH可以有效增加弱酸性或弱碱性药物的离子化比例，增加药物极性，在极性（水）溶液中的溶解度也随之增加。但盐也可能因为介质（体外或体内）中存在离子而溶解性显著降低，或转换为溶解度较低的盐、游离酸、游离碱或水合物。

这种增溶手段简单、有效，大量药物通过该方式提高溶解度而走向市场。例如双氯芬酸以非离子化形式存在时，水溶液中溶解度小于0.02mg/mL，成钠盐或钾盐后，其溶解度增加了约400倍。

不同的晶型、共晶等方式通过改变药物固体中晶格的强度、分子间的吸引力，而改变了固体状态的性质，其中就包括了溶解度的改变。但高能态的多晶型由于固态中的热力学不稳定性而使情况变得复杂，通常需要结合其他制剂手段来提供可接受的货架期。

郭桢博士以美国雅培于1996年上市的抗艾滋病特效药利托那韦为例，它上市时是以晶型I存在的，但在两年后发现上市产品中出现了更稳定的II型，大大影响制剂的溶出速率和生物利用度，最终被迫召回，优化后方得以重新上市，造成了巨大经济损失。

固体分散体，即药物以微粒微晶或分子状态等形式均匀分散在固态载体物质中的体系，药物在固体分散体中为无定型高能状态，有向更稳定的晶态转化的趋势，稳定性是其主要面临的挑战。

固体分散的常用工艺一般为喷雾干燥或者热熔挤出，也可以选择冷冻干燥工艺。当API熔点高于200℃时，热熔挤出会比较困难，载体玻璃态转变温度一般选择50~180℃，药物在有机溶剂的浓度一般达到50mg/mL有利于喷雾干燥。伊曲康唑胶囊、他克莫司胶囊、依维莫司片等产品皆是固体分散技术的应用。

表面活性剂是常用的一种增溶手段，它可以形成胶束增溶药物，亲脂性胶束内部提供了一个非极性环境，亲脂性化合物可在该胶束内部分配，从而增强了表观水溶性。另外，表面活性剂也可以提高药物颗粒表面的润湿性增加溶解度或提高混悬液的稳定性。

大量上市产品应用了表面活性剂，如多西他赛、环孢素、胺碘酮、骨化三醇等，但多西他赛、环孢素注射液由于大量使用表面活性剂，在注射前需要稀释数倍，这也带来的药物再次析出的风险，因此表面活性剂也常需结合其他制剂手段达到增溶目的。

直播最后，郭桢博士强调了制剂早期的开发策略。首先要对药物的理化性质、药代性质有充分的了解，以做到有的放矢，利用理论指导处方工艺的选择。在此基础上，快速利用细胞、动物预实验进行概念验证，并尽早开展稳定性研究，可以利用ASAP等工具降低稳定性风险、缩短稳定性考察时间。此外，作为研发链中承上启下的环节，优秀的项目管理和注册策略也必不可少，预先做好衔接沟通，有助于加快整个研发的速度。