科普 | 经皮给药技术的增强策略
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与其他给药途径相比，经皮给药（TDDS）具有一些优势，例如避免了首过代谢、易于自我给药。(我们在“递送系统之经皮给药途径”中已详细介绍) 。由于角质层的密集细胞结构和疏水特性，并非所有药物都适合传统的经皮给药系统。
影响皮肤吸收药物的因素
影响皮肤吸收的第一个因素是皮肤的生理机能。例如，角质层的厚度、皮肤不同部位的脂质含量可能会影响药物在皮肤中的吸收率，某些皮肤身体部位的毛细血管数量可能会影响药物吸收进入循环的速率。此外，毛囊和汗管的存在也可能导致更多的药物渗透到体内。体温会影响皮肤毛细血管和血流的血管扩张，从而导致更高的吸收率。此外，使用封闭系统会使皮肤更加湿润，可以实现更高量的药物渗透。角质层由非极性脂质和中性角蛋白组成，药物必须在水和油中具有足够的溶解度才能被皮肤吸收，Log P应在1.0-3.0之间。传统的经皮产品在渗透到皮肤中是利用药物的被动扩散。当药物化合物的分子大小＜600 Da时，可以实现最佳药物吸收。就化学因素而言，药物的电离程度对药物通过皮肤吸收有显着影响。例如，与可电离药物相比，未电离化合物可能具有更大的药物渗透性，这是由于药物与角质层的疏水相似性。
经皮给药系统的增强策略
考虑到以上影响经皮给药药物吸收的因素，研究人员已经开发出多种方法来增强药物在皮肤上的吸收。图1总结了用于增强经皮给药系统的五大策略。本文通过将Barry和Morrow等人先前报道的方法类型与Prausnitz和Langer对其进行配对的方式，来对经皮给药增强策略进行分类。
第一代的TDDS非常依赖于药物的属性，只有低分子量、亲脂、低剂量的药物才能作为候选药物；第二代TDDS中应用了促渗增强技术，其中包括了使用化学促进剂、离子导入等，这些技术使得一些亲水性的药物具有透过皮肤的能力；第三代 TDDS利用了微针、超声、微晶磨皮等技术，使得大分子药物甚至是疫苗具有了皮肤透过能力，而成功开发了具有潜在价值的TDDS新产品。
一、药物-载体的相互作用
促进皮肤吸收的第一种方法是借助药物-载体的相互作用，可以分为四种不同的技术：前药、离子配对、共晶系统和化学势热力学法。这些技术都被Prausnitz和Langer等人归类为第二代经皮给药系统。第二代增强经皮给药吸收的策略旨在通过修改角质层并为整个皮肤提供额外的驱动力来增加皮肤渗透性，使用避免对更深层皮肤层造成损害的方法。在本文中，我们将前药和离子配对方法作为药物-载体相互作用的案例进行介绍。
前药技术涉及使用共价相互作用。将非活性部分与药物连接，从而使修饰的药物（母体药物）比活性形式更具疏水性。这种修饰很重要，因为主要的角质层屏障是由非极性脂质组成。给药后，前药将被代谢并转化为活性药物。大量研究表明，使用前药技术可以提高某些药物的药理活性，一些代表性药物有司他夫定、纳曲酮、安非他酮、吗啡、吲哚美辛、氨基甲酸酯和氟哌啶醇等。
促进药物渗透到皮肤的另一个方法是离子配对法。由于离子化药物不容易通过/穿过角质层而被吸收，离子配对法适用于离子化药物。在药物制剂中添加相反的离子物质将产生中性配对化合物，该化合物与角质层具有不同的分配系数。在应用离子对分子后，母体药物将被释放，然后吸收进入体循环。药物的释放是由离子对通过角质层的分离和扩散引起的，然后在活表皮中解离。之前的一些研究报道，使用离子配对法已经成功地促进了以下药物的吸收：利塞膦酸盐、比索洛尔、依他普仑、小檗碱、扎托洛芬和尼古丁等。
但值得注意的是，药物-载体相互作用方法有一些缺点。由于不可预测的代谢，前药可能会导致毒性，从而可能导致有毒代谢物的产生。此外，由于合成时可能产生有毒副产物，因此必须评估连接剂（非活性部分）和前药本身的毒性。此外，前药的生产需要复杂的制造考虑/方法，并且仅限于小分子的产生。此外，离子配对和前药的递送仍依赖被动扩散。因此，在考虑以这些形式经皮递送药物时，角质层仍然是一个挑战。
二、囊泡及其类似物
促进皮肤吸收的第二种方法是利用囊泡及其类似物。纳米囊泡被定义为由脂质或其他类似物（如表面活性剂）组成的纳米级球形双层囊泡。一些用于促进经皮递送的纳米囊泡，包括脂质体、醇质体、转移体、植物体等。这些纳米囊泡根据配方中使用的主要成分进行分类（图2）。
脂质体是由磷脂等类脂形成的双分子层且完全封闭的小囊，分为单层和多层结构，粒径通常为20 ～ 3 500 nm。磷脂作为脂质体的主要成分，由极性头部和非极性尾部组成，是两亲分子。因此，脂质体可用于包封亲水性和疏水性药物。当药物为亲水性时，它将被包裹在脂质体囊泡的核心（内部）中，如图2所示。相反，疏水分子将被包裹在磷脂的非极性尾部构成的脂质双分子层的中间。脂质体将被皮肤吸收并与角质层的脂质双层融合，从而破坏外层的完整性。因此，脂质充当皮肤渗透增强剂，促进药物渗透到皮肤中。脂质体目前已被用于递送各种不同类型的药物，如双氯芬、黄芩素、两性霉素B、酮洛芬、维生素C和阿奇霉素等。
第二种用于经皮给药系统的纳米囊泡是醇质体。醇质体的主要成分是磷脂和酒精（20-45%），如乙醇或异丙醇。在醇质体中使用乙醇的目的是提高传统脂质体的柔韧性，并在药物渗透到皮肤时起到增强剂的作用。与传统的脂质体相比，醇质体被认为具有更好的生物相容性和更高的药物渗透性。使用醇质体成功递送的一些代表性药物包括：芹菜素、缬沙坦、硝酸益康唑、槲皮素、吲哚美辛、姜黄素、绿茶提取物和米托蒽醌等。
传递体也称为柔性纳米脂质体，是由常规的脂质体经处方改进而来( 在脂质体磷脂成分中不加或少加胆固醇，同时加入膜软化剂) 。膜软化剂是一种使脂质双层不稳定并使转移体更加灵活和可变形的成分。这种可变形的结构允许传递体使用弹性传输穿透更深的皮肤层。此外，皮肤补水和渗透机制也参与了传递体的渗透过程。与脂质体类似，传递体可以封装疏水性和亲水性药物（图2）。西尼地平、双氟尼沙尔、青藤碱、绿茶提取物、己酮可可碱、雷洛昔芬和米诺地尔均等产品已成功使用传递体来实现经皮给药。
促进药物通过皮肤吸收而开发的最后一种纳米囊泡是植物小体，它是基于脂质的纳米囊泡，旨在促进亲水性植物成分的传递。由于来自植物提取物和磷脂的活性成分通过共价相互作用络合，植物小体也被称为植物磷脂复合物。因此，药物分子在植物体中的截留不同于脂质体和其他类似物，例如醇质体或传递体。在植物体中，亲水性药物作为复合物被包裹在磷脂的极性头部，而在脂质体中，药物被包裹在囊泡内部，如图2所示。天然药物如姜黄素、黑芥子苷、辣木提取物、积雪草和 18ß-甘草次酸等使用植物小体来提高其生物利用度。
尽管纳米囊泡在促进经皮给药方面有许多潜在的用途，但该技术也存在一些局限性，例如成品不稳定，批次重现性小、大规模生产困难、低载药量和制备过程中难以保持粒径稳定。此外，制造纳米囊泡的技术需要的仪器成本高。有报道称，脂质体技术可能会阻碍小分子通过皮肤渗透。因此，还开发了其他新的增强策略以促进药物的经皮递送。
三、角质层修饰
角质层特性的改变可能促使药物对皮肤的渗透性提高。Morrow等人将皮肤水合和化学促渗法的使用归类为改善角质层的方法。基于这种分类，这些方法被包含在第二代经皮给药中（图 1），角质层修饰可以在不造成任何皮肤损伤的情况下修改角质层。
皮肤水合是增加皮肤湿度和含水量的过程，使药物更容易渗透到角质层中。用于保持水分含量的几种方法，例如使用封闭敷料和贴片；通过在配方中添加脂质赋形剂和使用保湿剂增加皮肤湿度来防止水分流失。Tan等人研究了封闭性湿水合作用斑块对角质层结构的影响。他们发现，在水合6小时后，角质层的脂质双层发生分离，从而显著改变了猪皮肤的渗透性。
化学促渗法通过破坏角质层的脂质双层、与蛋白质相互作用或改变药物的分配系数来发挥作用。这些化合物已广泛用于许多经皮产品中以增加药物渗透性。然而，有必要考虑这些化学品的安全性，并非所有类型的化学品都可以用作经皮促进剂，因为它们在药品中的使用有特定的要求。这些化学物质必须是惰性的、无毒的、非过敏性的、无刺激性的，最好能引起快速反应。关键的是，在化学物质被去除后皮肤屏障功能必须迅速恢复。图3总结了可从已发表来源获得的信息，突出了迄今为止在经皮给药系统中使用的化学增强剂。
以亚砜类为例，二甲基亚砜（DMSO）已被用于通过与角质层的脂质结构域相互作用来增强药物吸收。DMSO还可能使蛋白质成分变性并改变角质层的细胞间角蛋白构象。最近，研究了DMSO通过改变角质层角细胞中的扩散性来增强亲水性药物的经皮递送。氢溴酸非诺特罗、氢化可的松、睾酮和纳洛酮，已成功使用DMSO作为渗透促进剂经皮给药。氮酮可用作渗透增强剂。氮酮与角质层的脂质相互作用并破坏双层的脂质堆积排列。氮酮已用于输送盐酸左旋咪唑、酮洛芬、富马酸二甲酯和5-氟尿嘧啶。尽管氮酮在低浓度下作为增强剂有效，但仍在研究该化合物在体内的代谢，因此从未在商业产品中使用。其他合成的化学渗透增强剂来自吡咯烷酮组，包括 n-甲基吡咯烷酮和 2-吡咯烷酮。这些化学物质可以与角质层的角化区域相互作用并改变角质层的溶解特性。N-甲基吡咯烷酮已被研究用于递送酮洛芬、盐酸利多卡因、丁心安和 5-羟甲基托特罗定的经皮给药。脂肪酸也可以作为渗透增强剂。如前所述，角质层由脂质组成，具有疏水特性。因此，与角质层的脂质相比，由于具有相似的疏水性，脂肪酸（例如油酸和月桂酸）的使用将增加药物通过皮肤的渗透。这些脂肪酸将通过破坏脂质双层包装来交互和修饰角质层的脂质结构域。氟比洛芬、普萘洛尔、茶碱和多奈哌齐是使用脂肪酸可以增强其经皮递送药物的例子。醇类，如乙醇、丙二醇和异丙醇，也可作为渗透增强剂。这些溶剂可以通过改变角质层的溶剂特性来增加药物在角质层中的溶解度，从而改善药物分配。这种增强还涉及梯度浓度机制，因为酒精在使用后会迅速蒸发。此外，乙醇还可能导致角质层细胞间脂质结构的轻微破坏。酒精已被用于改善几种药物的经皮渗透，例如促甲状腺激素释放激素、盐酸去甲替林和利多卡因。表面活性剂是具有极性和非极性官能团的两亲分子。表面活性剂可以溶解角质层的脂质，破坏脂质和蛋白质结构域并穿透脂质双层。月桂基硫酸钠（SLS）和聚山梨醇酯（吐温）是目前广泛用于增强药物经皮吸收的表面活性剂。SLS 被研究作为增加劳拉西泮和膦甲酸经皮给药的一种手段，而聚山梨是L-抗坏血酸和富马酸二甲酯的经皮给药增强剂。与表面活性剂组类似，尿素也用于通过破坏SC脂质、增加皮肤含水量和启动角质溶解活性来改善皮肤对药物的吸收。在一些含有吲哚美辛、盐酸文拉法辛和甲硝唑的制剂中，尿素已被研究作为经皮药物递送的增强剂。我们介绍的最后一组渗透增强剂是萜烯组。萜烯是由碳、氢和氧原子构成的挥发性化合物（主要从天然产物中提取）。单萜（C10）和倍半萜（C15）是两种具有高经皮增强活性的萜类化合物。柠檬烯、桉树脑、薄荷醇和香芹酚属于单萜类，而红没药醇、法尼醇和橙花醇属于倍半萜类。萜烯作为渗透增强剂的作用机制是通过改变SC的溶剂性质和改善药物在SC中的分配。此外，萜烯还可以破坏SC脂质双层并改变药物的扩散性。陈等人总结了萜烯的其他作用模式，例如提取部分SC脂质、角蛋白变性和扰乱SC中的脂质排列。萜烯已在体外研究中作为渗透促进剂用于普萘洛尔、哌唑替芬、齐多夫定、富马酸二甲酯和盐酸丙咪嗪的经皮给药。尽管这些促进皮肤吸收的方法有着显著前景，但使用化学促渗法也有一些缺点。例如，某些化学物质有毒，在高浓度使用时可能会引起皮肤刺激，例如DMSO。此外，化学增强是一种浓度依赖性方法，它可能在特定浓度下无效的。此外，每种化学增强剂的有效浓度因药物而异。因此，人们采用了一种组合方法，使用不同类型的化学增强剂来研究增加药物通过皮肤渗透的不同方法。该组合已被归类为第三代经皮增强方法。
能量驱动或电辅助的经皮给药方法是使用电子设备来促进药物对皮肤的吸收。能量驱动的方法可以分为两代，如图1所示。分别为第二代的电辅助方法（离子电渗技术和非空腔超声），第三代是电穿孔、超声波和热消融法。Prausnitz和Langer将离子电渗疗法归类为第二代，因为这种技术不会对角质层产生很大的影响，例如分别在电穿孔和微切割中发现的微通道产生或角质层去除。相比之下，第三代增强技术对角质层会产生更强的破坏，因为这些方法的主要目标是破坏或去除角质层，而不会对深层皮肤组织造成损伤。本节将以第二代能量驱动方法——离子电渗疗法、第三代——超声波电渗疗法和电穿孔方法为例进行介绍。
离子电渗技术是一种使用小电流促进药物渗透到皮肤中的方法。借助两个电极（阳极和阴极）向皮肤施加低密度电流（0.3 ～ 0.5 mA/cm2）之间。阴离子药物置于阴极下方，阳离子或中性药物置于阳极下方。在低电压下施加低电流后，离子会渗透到皮肤中。在皮肤中，阴离子通过来自阴极的排斥脉冲移动到阳极，反之亦然，如图4所示。离子电渗技术主要用于促进皮肤对可电离药物的吸收。然而，该技术也可用于通过电渗传递弱带电或中性分子。有一些因素可能会影响通过离子电渗技术的药物递送，例如配方、给药部位的生理学特征、所输送药物的物理化学特性、给药时间和仪器参数等。目前，已研究用离子电渗技术于各种药物的递送，包括非甾体抗炎药（布洛芬、阿司匹林和消炎痛）、阿莫曲坦、格拉司琼、醋酸壬二酰胺钠、多奈哌齐和胰岛素。
尽管离子电渗技术应用广泛，但该系统存在一些局限性，例如皮肤刺激和电流引起的皮肤损伤的可能性、对仪器要求高、使用复杂、药物离子可能不易渗透进入皮肤，递送的药物可能仅限于小分子量的药物（< 10,000 Da）。此外，由于粘合剂的水凝胶性质，电极在储存时容易腐蚀。市场上没有任何用于药物输送的商业离子电渗设备，这可能是难以预测从离子电渗产品中递送的药物的复杂生物利用度。此外，离子电渗产品相对于市场上其他类型的经皮产品更贵。
促进经皮吸收的另一种方法是超声波电渗技术，也称为超声导入法。该系统使用频率为20kHz–16 MHz的超声波来改变角质层的脂质双层结构。通过超声导入有两种可能的增强作用机制，即热效应和空化（包括稳定和惯性空化）。通过应用超声波，皮肤温度升高，导致药物进入皮肤的扩散率更高。空化机制是指在角质层中形成空洞和气泡。当应用超声波时，它会导致连续振荡和稳定的空化，从而在应用区域周围产生气泡，这种机制称为稳定空化。惯性空化被定义为在应用超声后在单个或多个循环中在液体介质内产生气泡。在超声电泳中，将药物溶液放置在探头设备下方，然后将预定的超声频率应用于药物溶液和皮肤。超声暴露后，会产生空腔和气泡，导致角质层中脂质双层堆积的破坏（特别是在角质层的角质形成细胞和脂质的界面中）。图5是使用超声导入的药物释放机制。
使用超声导入法的给药系统受到许多因素的影响，例如超声的频率、强度和模式。影响超声波成功的其他几个参数包括超声应用时间、耦合介质和超声探头与皮肤的距离。超声导入法对多种不同种类的药物有利。据报道，超声波作为经皮增强方法已成功应用于酮洛芬、岩藻松酮、万古霉素、盐酸吉西他滨和蛋白质（胰岛素、干扰素 y、和促红细胞生成素）。这种方法已成功实现了多种类别的药物经皮吸收，表明超声导入法可用于促进疏水性和亲水性药物的递送，也可用于小分子和大分子的递送。然而，超声导入法有一些缺点，即该技术耗时、对精密仪器的要求高、在使用期间皮肤必须处于健康状态。
能量驱动法的最后一个例子是电穿孔。电穿孔是一种通过在非常短的时间内（不到几百毫秒）施加高电压（10-1000 V）在皮肤中产生微孔的技术。电穿孔的原理涉及将放置在皮肤上的药物溶液暴露于脉冲波。这种脉冲波将在角质层的脂质双层中产生水性孔隙，并允许药物通过所产生的孔隙渗透到更深的皮肤层，如图 6 所示。因此，这种方法具有将大分子递送到皮肤上的潜力，因为毛孔是在角质层中的。
使用电穿孔的药物递送受多种因素的影响，例如药物的物理化学性质、使用的电压、脉冲长度和脉冲数。目前，已用电穿孔促进多种药物的体外经皮吸收，包括丁卡因、阿尼替坦、胰岛素、芬太尼、噻吗洛尔和钙黄绿素等。Blagus等人报道了一个使用电穿孔进行体内经皮给药的例子，他们在大鼠模型中研究了葡聚糖、多柔比星和芬太尼的渗透。但电穿孔可能会受到一些限制，例如需要复杂和高成本的仪器，复杂且耗时的应用方式，需要专家协助, 使用的高电压而导致电池损坏的可能性等问题。
五、绕过角质层
近年来，绕过角质层的经皮给药创新增强技术也经过了大量的研究。第二代透皮增强技术中包含的皮肤旁路技术是跨滤泡给药(图1)。跨滤泡给药是指药物以毛囊为主要吸收途径。然而，如前所述，这一途径受到皮肤上毛囊面积的限制，仅占皮肤表面积的0.1%。第三代经皮给药增强方法包括胶带剥离、显微切割和微针，本节将介绍胶带剥离和微针的应用。
胶带剥离是一种通过在皮肤表面多次粘贴胶带来去除表面角质层的技术。通过去除角质层的连续层（图 7a），可以改善药物在皮肤上的渗透性。尽管使用的方法简单且便宜，但这种系统的重现性低且不方便常规应用。Herndon等人首先报道一种更先进的破坏皮肤角质层的技术。在该技术中，使用以加速移动的氧化铝颗粒逐渐去除角质层。加速粒子将切割角质层并在皮肤中形成微导管（图 7b）。但该技术显示出一些缺点，例如准备耗时，皮肤中的颗粒沉积以及应用后感染的可能性。
顾名思义，微针（microneedles，MNs）是微米大小的针，是一种通过微电子制造技术或微铸模技术制成的微型针状结构，长度从几十微米到几百微米，可穿透表皮到达真皮表层，且无痛、无毒、对皮肤刺激小，可有效提高药物的经皮透过量。MNs的第一个概念是Gerstel和Place在其题为“药物递送装置”的专利中引入的，概述了 MNs 的基本设计。图 8 是 MNs 随时间演变的简要时间线。
MNs 目前已被广泛用于在经皮给药中促进药物吸收效果。MNs 能够穿经皮肤的角质层并到达真皮，而不会破坏真皮层中的神经末梢和血管。因此，与皮下注射相比，MNs 在给药时疼痛更小、更舒适。与能量驱动法相比，该技术具有相当大的优势。例如，由于绕过了角质层，使用MNs 可以更好递送大分子。此外，去除 MNs 后的皮肤可以快速恢复；因此，这可以减轻使用部位的刺激或继发感染。在材料方面，MNs 通常使用生物相容性物质或可生物降解的聚合物制造。重要的是要确保MNs 材料是安全的，并且在插入后不会引起炎症反应。对于常规使用，例如在胰岛素治疗中，MNs 可以自我给药，并且患者易于涂抹在皮肤上。综上表明，MNs 是一种有前途的策略来促进药物在皮肤上的渗透。
