迄今为止，口服给药仍然是首选的给药方法，但不可否认的是口服给药仍存在一些局限性，例如在胃肠道中稳定性差，易受首过代谢影响。此外，存在酶促反应或暴露于胃内酸性环境引起药物降解的可能性、药物在肠液中的溶解度问题及其通过肠膜的渗透性可能成为药物吸收的限速步骤，导致生物利用度低。这些缺点在肽类或蛋白质类药物的递送中经常观察到。
静脉注射被认为是最有前途的蛋白质类药物递送系统之一，因为它可实现高达100%的生物利用度、准确的给药剂量和无肝脏首过代谢。但静脉注射是一种侵入性给药方法，会引起疼痛、患者依从性低，以及锐器废物处理的考虑会增加显著的成本。
为了克服口服与注射给药的一些缺点，经皮途径已被探索为另一种增强肽类药物递送的潜在途径。
经皮给药系统（Transdermal Drug Delivery Systems，TDDS）是药物通过皮肤吸收的一种方法，将皮肤作为给药部位，药物通过皮肤中的血管被吸收进入体循环或作用于皮肤局部而产生疗效。经皮给药具有一些显著的优势，例如侵入性较小（甚至可能是完全无创伤的）、避免首过代谢、方便给药、无需医护人员，并有可能降低给药频率。此外，TDDS不仅可以用于亲水性药物的递送，还可以用于疏水性的药物。这个是经皮给药的独特优势，引起了研究人员对于经皮给药系统的兴趣，特别是在改变或破坏角质层以增强药物通过皮肤的渗透方面。
经皮给药的一些基本知识
1皮肤结构
皮肤是人体的第一道防线，面积约为1.5–2.0 m2，占成年人体重的15%。作为人体最大的器官，皮肤具有保护身体免受外部干扰的作用，包括抵抗物理、机械和化学攻击。此外，由于皮肤中黑色素含量丰富，还可以避免人体受到来自太阳的紫外线（UV）辐射。皮肤的另一个重要功能是通过体温调节系统维持体内平衡，出汗就是皮肤进行的一种体温调节机制。此外皮肤还可以排泄异生素、过量脂质、氯化钠、尿素、尿酸、氨和脂质等物质。
由于真皮中有许多毛细血管，研究人员一直将皮肤用作各种药物的主要吸收部位，包括局部和全身给药。人体皮肤的最外层是表皮，大约 50-100 µm，其厚度取决于它在身体的位置。
皮肤是人体的第一道防线，面积约为1.5–2.0 m2，占成年人体重的15%。作为人体最大的器官，皮肤具有保护身体免受外部干扰的作用，包括抵抗物理、机械和化学攻击。此外，由于皮肤中黑色素含量丰富，还可以避免人体受到来自太阳的紫外线（UV）辐射。皮肤的另一个重要功能是通过体温调节系统维持体内平衡，出汗就是皮肤进行的一种体温调节机制。此外皮肤还可以排泄异生素、过量脂质、氯化钠、尿素、尿酸、氨和脂质等物质。
由于真皮中有许多毛细血管，研究人员一直将皮肤用作各种药物的主要吸收部位，包括局部和全身给药。人体皮肤的最外层是表皮，大约 50-100 µm，其厚度取决于它在身体的位置。
图2 皮肤解剖示意图
表皮由五层组成（图3）。角质层是表皮的最表层，厚度为10-20µm，由15-30个角质细胞层组成，这层细胞每4周会再生一次。角质层由角蛋白组成，这些角蛋白来自更深层的死角化细胞，在一个称为角化的过程中，因此它也被称为“角质层”。此外，角质层还由脂质组成，例如神经酰胺（30–40%）、胆固醇、胆固醇酯、游离脂肪酸、角鲨烯、蜡酯和甘油三酯。角质层下方有一层透明而薄的皮肤，即透明层。透明层由2-3层细胞组成，仅存在于手指、手掌和脚底。
图3 表皮的组成结构
透明层的下一层是颗粒层。与前两层相比，这层细胞具有更厚的膜。颗粒来源于活细胞内的颗粒，这些颗粒是由透明角质蛋白（一种在颗粒中发现的蛋白质结构）积累形成的。棘层是颗粒层下方的表皮层，由8-10层角质细胞组成。细胞间存在细胞连接器，即桥粒，它的存在使该层被称为“多刺”层（棘层）。在这一层中发现了抗原呈递细胞，称为朗格汉斯细胞。这些树突状细胞通过吞噬作用吞噬细菌或外源性颗粒和受损细胞。最后，表皮最深层是基底层，它通过相互连接的胶原纤维与真皮层直接接触。在基底层，细胞增殖并成为存在于上表皮层中的角质形成细胞的原代细胞。默克尔细胞是感觉系统的功能细胞，黑色素细胞便是位于这一层。
2药物通过皮肤的机制研究
皮肤是人体表面积最大的器官，是吸收药物的潜在部位之一。将含有药物的制剂施用到皮肤上，药物会被吸收到皮肤中。但药物通过皮肤吸收具有非常大的挑战性，因为必须通过第一道屏障——角质层。
在结构上，角质层由死亡的角质细胞组成，这些角质细胞与神经酰胺脂质一起形成一种致密的结构，被称为“砖-砂浆”排列。“砖”成分是角蛋白，一种角质形成细胞的酸性或碱性至中性蛋白质产物，而“砂浆”由脂质组成，可以连接角质层细胞，控制细胞中水分的流动，包括细胞间和内、外的流动，确保细胞的水分能够不丢掉，让皮肤具有屏障的功能。
一般情况下，通过角质层从皮肤吸收药物有两种途径（图4）。
第一种被称为经皮吸收。角质层允许药物从经皮贴剂扩散到皮肤表面，并渗入细胞或细胞之间的间隙中。经皮吸收还可以进一步细分为两种途径，即跨细胞途径和细胞间途径。
在跨细胞途径中，药物在吸收过程中通过角质层细胞扩散。因此，药物必须通过由脂质双层组成的膜。由于角质层细胞膜中脂质复合物的疏水特性，疏水性药物主要采用这一途径。
在细胞间途径中，药物必须通过角质层中驻留的角质形成细胞的细胞间隙的脂质基质扩散。亲水性化合物或小分子便是通过细胞间途径转运到真皮中的毛细血管。细胞间途径是药物吸收的主要途径，主要依赖于药物分子的特定平衡，以使其具有足够的脂溶性和水溶性。
图4 皮肤吸收药物的途径 第二种途径是通过皮肤中的毛囊或汗腺进行药物递送。该途径对于极性或可电离化合物的运输是必需的，并且对于由于分子大小和不同的分配特性而难以通过表皮细胞的大分子的运输是有用的。然而，与经皮途径相比，由于吸收面积较小（约为皮肤总面积的0.1%），该途径的使用受到一定限制。因此，研究人员开发了通过化学、物理或组合方法来改变角质层结构以增强药物在皮肤上吸收效果。 在接下来的几期内容中，我们将进一步讨论提高药物皮肤吸收的几种经皮给药技术，敬请等待！
